编者按 2014年，ASCEND-1研究结果亮相，全球首个二代ALK抑制剂塞瑞替尼展现出了对ALK+晚期NSCLC的卓越疗效，仅通过此项I期研究，FDA即批准塞瑞替尼（赞可达）上市。2020年5月28日，塞瑞替尼在中国获批全新适应症，用于治疗局晚期/转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者，入局一线治疗。回顾这六年来的历程， ASCEND系列研究交出了一份份令人惊喜的答卷，尤其是ASCEND-8研究中对剂量调整的探索以及ASCEND-7研究中对有症状、进展期脑转移患者的尝试，都堪称靶向药物研究领域的典范。本期将为读者回顾ASCEND研究中的重要里程碑，揭秘赞可达的“前世今生”。
ASCEND-1是一项I期临床研究，入组了局部进展或转移的ALK+NSCLC成人患者，ECOG评分≤2、无症状脑转移（已治疗或未治疗）是否存在均可入组。
研究结果显示，在83例（68%）患者既往接受克唑替尼治疗的患者中， 接受 750mg/d治疗患者的ORR为56%（95%CI：41-70）。
另有研究显示，无论克唑替尼进展后有/无ALK二次突变位点，使用塞瑞替尼均有效，塞瑞替尼对1196/1171/1269位点突变尤为敏感。
在75例脑转移患者中，塞瑞替尼颅内病灶控制率（iDCR）达65.3%，中位颅内应答时间（TTR）为6.1周，中位颅内应答持续时间（iDOR）为6.9月。对于前期接受过脑部放疗的患者，iDCR为65.3%，对于前期没有接受过放疗的患者，iDCR为65.2%，可见前期放疗不会影响塞瑞替尼的疗效。
图1. ASCEND-1研究结果
尽管ASCEND-1研究体现了塞瑞替尼的卓越疗效，但是750mg空腹服用所带来的胃肠道不良反应（AE）依旧是一个挑战。
值得注意的是，在ASCEND-1中即发现，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效更为出色，这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度更高有关。塞瑞替尼在亚洲人群众的稳态血药浓度约比非亚裔人群高10%。
ASCEND系列：唯一挑战有症状进展期ALK阳性NSCLC脑转移前瞻性临床研究
研究显示，ALK+NSCLC有症状进展期脑转移与无症状稳定期脑转移相比，治疗难度更大（疾病控制率：40% vs 80%）、生存预后更差（中位生存期：4个月 vs 7.5个月）。可见，针对有症状进展期脑转移的治疗极具挑战性。遗憾的是，大部分临床研究都排除了这个类型额患者。
ASCEND系列研究系统性地探究了塞瑞替尼一线及后线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性，同时率先挑战了有症状进展期脑转移亚组的治疗。由此，塞瑞替尼也进行了唯一一个允许进展期和有神经系统症状的ALK阳性NSCLC脑转移患者入组的前瞻性临床研究——ASCEND-7。
图2. ASCEND系列研究入组人群的基线特征情况
值得注意的是，ASCEND-4研究入组的脑转移患者中，高达60%是基线有症状，进展期的脑转移患者；在这样的脑转移人群中，仍有20.4%的患者获得了颅内完全缓解（CR），前期未接受过放疗的患者中有25%获得了颅内CR！
今生——450mg随餐服用助力塞瑞替尼涅槃重生
塞瑞替尼750mg空腹固然带来了很好的疗效，但是高发的胃肠道不良反应导致患者的治疗依从性较差。为了探索更好的给药方式，ASCEND-8研究应运而生。ASCEND-8研究是一项随机、开放标签、多中心临床试验，共纳入306例ALK+ NSCLC晚期患者，按1:1:1随机分为450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组，旨在评估不同给药方式下塞瑞替尼的疗效和安全性。
研究结果显示，450mg 随餐服用组与750mg空腹服用组相比有以下三点：
1）药物代谢动力学：AUC0–24h和Cmax 值两者相当。
图3. ASCEND-8研究药物代谢动力学结果
2）疗效：ASCEND-8的结果也显示，在解决了治疗依从性的问题后，450mg随餐随餐给药的疗效达到了新的高度，相比750mg空腹显示出了更多的获益趋势；其ORR高达78.1%， 25个月仍未达到，中位PFS仍未达到。
图4. ASCEND-8研究疗效结果
3）不良反应：450mg 随餐服用组胃肠道不良反应发生的频率及严重程度均明显下降，减量和停药的频率明显降低，中位剂量强度更高。
450 mg随餐组的中位相对剂量强度最高（100％ vs 78.5％ vs 83.7％）、大于1剂药物减量的患者比例最低（4.6％ vs 31.4％ vs 34.5％）
塞瑞替尼750mg空腹的给药方式带来的胃肠道不良反应是由于胃肠道中局部浓度高而直接导致。因此，药物减量后胃肠道局部浓度降低，减少局部刺激性，从而改善塞瑞替尼的胃肠道耐受性。同时，随餐服用状态下，由于餐后肠道胆盐分泌增强导致药物的胶束增溶和润湿增加，塞瑞替尼的生物利用度大幅升高。在减量随餐的共同作用下，塞瑞替尼450 mg随餐服用真正做到了“减量、增效、更安全”。
今生——450mg随餐服用助力塞瑞替尼涅槃重生
2019WCLC会议公布的一项真实世界研究（Abstract 1881）表明，塞瑞替尼450mg每日一次随餐的给药方式在中国人群中具有较好的安全性及近期疗效数据。同既往以高加索和亚裔人群为主的ASCEND-8研究比较，塞瑞替尼在中国患者真实世界中的不良事件发生率更低，依从性更好，研究中，无1例患者因AE导致治疗停止，因AE导致的剂量调整/减少仅占4%。
图6. 真实世界研究——AE比较
真实世界研究往往更能反应临床中的实际情况，该项中国真实世界研究进一步佐证减量随餐给药方案的可行性和有效性，无疑增加了患者的信心和希望.
总结
在中国，塞瑞替尼以450mg随餐的全新给药方式上市，大幅提升安全性，增加了治疗依从性，也从ASCEND-8中看到了患者更多获益的趋势。
塞瑞替尼以严谨的态度和临床研究书写了塞瑞替尼别样的“前世今生”。
喜讯
2020年5月28日，塞瑞替尼获批了新的适应症：塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC，入局一线治疗，给ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的希望。
专家简介
江西省肿瘤医院 胸部肿瘤内科主任
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）肺癌专业委员会委员
世界内镜医师协会呼吸内镜协会理事
江西省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
江西省抗癌协会呼吸介入专业委员会副主任委员
江西省研究型医院肺部肿瘤分会副主任委员
《实用癌症杂志》 常务编委
参考研究及文献
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3. Multicenter phase II study of whole-body and intracranial activity with ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy and crizotinib: results from ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2866-73.
4. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.
5. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886.
6. ASCEND-8: A randomized phase 1 study of ceritinib, 450 mg or 600 mg, taken with a low-fat meal versus 750 mg in fasted state in patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-rearranged metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367.
7. Efficacy and safety of ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) with food versus 750-mg/d fasted in patients with ALK receptor tyrosine kinase (ALK)-positive NSCLC: primary efficacy results from the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1255-1265.
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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